本季延续第五季剧情：夏洛克·福尔摩斯头部受伤引起脑震荡后综合症（PCS），伴随着幻觉。如今他终于开始正式治疗，治疗过程起伏不定，不能保证恢复，他不得不面对痛苦的现实：如果失去强大清晰的头脑，自己还剩下什么。另一方面，福尔摩斯的曾经最危险、也最微妙的敌人重新出现他生活中……

该季讲述了神盾局协助恶灵骑士罗比·雷耶斯解决伊莱·莫洛的量子危机后重新合法化，随后努力阻止生命模仿替身艾达所引发的框架危机的故事。

该剧以漫威漫画中的同名组织神盾局为蓝本创作，讲述了纽约之战后，世界格局重新洗牌，野心家们蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有挑战的故事。

本季延续第五季剧情：夏洛克·福尔摩斯头部受伤引起脑震荡后综合症（PCS），伴随着幻觉。如今他终于开始正式治疗，治疗过程起伏不定，不能保证恢复，他不得不面对痛苦的现实：如果失去强大清晰的头脑，自己还剩下什么。另一方面，福尔摩斯的曾经最危险、也最微妙的敌人重新出现他生活中……

一名情场失意的美国人在佛罗伦萨邂逅了一项危险的运动和一名神秘的意大利女子。